近年來，以 CAR-T 為代表的免疫細胞治療在腫瘤治療等領域取得的進展和突破備受矚目，免疫細胞治療類產(chǎn)品獲得的突破性進展和國內(nèi)外CAR-T細胞治療產(chǎn)品的批準上市，為晚期腫瘤患者的治療帶來新的治療方案。

免疫細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)與申報概況

截至目前，全球已有6款CAR-T細胞治療產(chǎn)品獲批上市。在CAR-T領域，美國擁有最多專利并處于領先地位，但中國正在迎頭趕上，越來越多的中國公司參與到CAR-T領域中來，目前在中國開展的CAR-T細胞產(chǎn)品臨床試驗數(shù)量已是全球第一。

根據(jù)全球著名醫(yī)療行業(yè)咨詢公司IQVIA聯(lián)合非營利組織癌癥研究所發(fā)布的《The clinical pipeline for cancer cell therapies》，截止到2021年4月16日，全球CAR-T細胞產(chǎn)品新增的臨床管線達到299條，較2020年增長35%，而在開發(fā)的靶點中，研究最多并有顯著成果的血液瘤靶點是CD19，其次是BCMA。截至2021年9月，CDE網(wǎng)站顯示免疫細胞治療產(chǎn)品的申報企業(yè)達39家，申報數(shù)量達86次；除已上市的兩款產(chǎn)品，還有多個品種處在pre-NDA階段。而據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫，美國已有30多個產(chǎn)品處在關鍵臨床階段，3個產(chǎn)品（含sBLA）處于上市申請狀態(tài)。CAR-T細胞產(chǎn)品療法已然成為免疫細胞療法中的主流療法。

中美上市申請法規(guī)比較

1、美國NDA/BLA審評審批流程

美國NDA/BLA申請一般由藥理、化學、醫(yī)學、統(tǒng)計等不同專業(yè)人員成立審評小組。第一步，由審評小組進行完整性審查(completeness review)，如果資料不全，則會被拒絕送審受理。如果資料完整，將被受理并啟動正式審評。首先，審評小組的每位審評人員對自己所負責的部分進行技術審評，每一個學科還會涉及上一級的審評。FDA檢查官還會對臨床試驗機構和生產(chǎn)場地進行PAI檢查。最后，由項目經(jīng)理把各個審評人員的審評意見、現(xiàn)場檢查報告等整合到一個“action package”中，由審評小組給出建議，FDA高層最終做出批準與否的決定。通常，NDA包括評估藥品安全性與有效性所需的所有數(shù)據(jù)。有時也會例外的情況，比如有些問題需要進一步的考慮或者存在爭議。在這種情形下，FDA會組織顧問咨詢會，以獲得獨立的專業(yè)建議并允許公眾提建議。顧問委員會的結論不具有法律效力，但是一般FDA會接受顧問委員會的建議。因此顧問委員會的會議不能等閑視之，申請人需要做好充分準備。

2、美國NDA/BLA審評時限

根據(jù)美國《處方藥使用者法案》(PDUFA)，為加快藥品審查目的，建立兩種審查模式，即標準審評和優(yōu)先審評。FDA會對每一份申報是否符合優(yōu)先審評的要求進行評估，并在收到最初的BLA/NDA60天內(nèi)，告知申請人優(yōu)先審評認定情況。優(yōu)先審評一般在6個月內(nèi)完成，標準審評在10個月內(nèi)完成。FDA審評過程中會動態(tài)地問詢交流和要求提供補充資料，審評時限不會延長。但若在審評過程中提交重大補充資料，審評時限將延長3個月。

▲圖注：FDA標準審評和優(yōu)先審評時間表（圖源：FDA CDER 21st Century Review Process）

3、中國的NDA審評審批流程

與美國相似，中國NDA遞交后，需要進行形式審查，如符合要求，5個工作日予以受理。CDE將組織藥學、藥理毒理、臨床和統(tǒng)計等技術人員進行技術審評，審評過程中，基于風險啟動藥學注冊檢查、注冊檢驗。CDE將根據(jù)藥品注冊申報資料技術審評結果、核查結果、檢驗結果等，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行綜合審評，向國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)呈送綜合審評報告，并提出批準或不批準的建議，由NMPA最終決定是否批準。

4、中國NDA審評時限

2020年7月1日生效的新版《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了標準審評和優(yōu)先審評，其中標準審評的時限為200個工作日，優(yōu)先審評時限為130個工作日。以上時間不包括申請人補充資料、核查后整改以及按要求核對生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準和說明書等所占用的時間；審評過程中若有發(fā)補，審評時間需要相應延長（標準審評延長三分之一，優(yōu)先審評延長四分之一）。

▲圖注：中國藥品注冊審評流程圖

中美CAR-T細胞治療產(chǎn)品批準信息匯總

對中美免疫細胞治療產(chǎn)品上市申報的分析與思考

隨著藥品注冊管理辦法（2020年第27號令）的發(fā)布實施，我國深化藥品審評審批改革的成果得以鞏固，上市審評時限（標準審評和優(yōu)先審評）已與FDA的審評時限基本一致，這為中美上市審批時限趨同奠定了法規(guī)基礎，使得中美同時申報同時審批成為可能。

依照上述表中的信息，當前美國上市批準的5款免疫細胞治療產(chǎn)品均獲得了優(yōu)先審評。2017年至2020年3款CAR-T細胞治療產(chǎn)品(Kymriah®、Yescarta®、Tecartus®)從申報完成到批準上市時長均小于8個月，且均在PDUFA日期前約1個月獲批上市，由此可見FDA對于具有突破性療效的CAR-T細胞治療產(chǎn)品的重視與支持。Breyanzi®的上市審評超出13個月，主要原因有：因重大CMC補充資料PDUFA日期延期3個月；受新冠疫情影響FDA現(xiàn)場核查延期在PDUFA日期后2個多月才批準。Abecma®的首次上市申報則是因CMC資料的不充分，而未通過FDA完整性審查，用時2個月完善后重新申報，FDA在PDUFA日期前一天批準上市。Breyanzi®和Abecma®上市申報和審批時限均因為CMC顯著延長。

2021年NMPA批準兩款細胞治療產(chǎn)品上市，且均給予了優(yōu)先審評，審評審批時限分別為16個月和14個月，延長的主要原因為審評過程中補充資料提交及應對注冊監(jiān)管要求。

如何縮短中美免疫細胞治療產(chǎn)品上市的申報和審批時限？對此，筆者有以下幾點思考：

1）免疫細胞治療產(chǎn)品臨床開發(fā)周期短，需要有很好的CMC規(guī)劃，進行充分的CMC研究，避免審評過程中因重大補充資料而延長PDUFA日期(FDA)；或提交補充資料而增加審評時間(CDE)。

2）免疫細胞治療產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)藥物，CMC研究需要更多的數(shù)據(jù)支持可比性評價，甚至需要臨床研究數(shù)據(jù)支持。

3）新冠疫情常態(tài)化環(huán)境下，做好準備以及時靈活應對不同形式的核查（現(xiàn)場檢查或遠程檢查）。

藥物上市的根本目的是解決患者的需求，藥物研發(fā)應以患者需求為核心，以臨床價值為導向已經(jīng)成為普遍共識。當前我國細胞治療產(chǎn)品的藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段，患者對于藥物的安全性、治療體驗和生存質(zhì)量都有了更高的期望。期待未來有更多產(chǎn)品獲批上市，讓全球更多患者因此受益。

本文來源：美柏醫(yī)健