作為一種價值的免疫細胞，NK細胞也逐漸受到關(guān)注，在國際上有眾多的臨床研究進展。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。今天一起看看，田志剛院士眼中的NK細胞。

自然殺傷細胞（Natural killer cell，NK細胞 )在免疫學的前沿進展中，甚至在生命科學領(lǐng)域和醫(yī)學實踐當中都具有重要作用。

在過去的幾十年中，免疫學取得了重要的進展。其中免疫治療，特別是以PD-1/PD-L1和CAR-T細胞為代表的新型免疫療法，為很多沒有希望的癌癥患者帶來了希望。

免疫治療是一種突破性的療法，在業(yè)界引起很大反響。 但并不是所有癌癥患者對免疫治療都有很好的反饋。我們可否尋找療效更佳的治療方法，能夠治愈更多患者。

NK細胞療法就是研究中的熱門課題。

在NK細胞研究領(lǐng)域，田志剛院士有巨大貢獻。田院士早年在白求恩醫(yī)科大學獲得博士學位之后，到山東醫(yī)科院工作，并擔任基礎(chǔ)研究所所長、山東腫瘤生物治療研究中心主任，1993年去美國做訪問學者，之后很早回國，一直在國內(nèi)從事免疫學研究。

田志剛院士在NK細胞研究領(lǐng)域，做出了一系列在國際上具有重要影響力，能夠代表中國水平的成果。那么：

• 田院士能夠克服重重困難取得國際一流的研究成果，背后有著怎樣的故事呢？

• 田院士研究的領(lǐng)域?qū)τ谏茖W和醫(yī)學的意義，以及未來的前景是什么呢？

• 田院士現(xiàn)在的研究可能會遇到的一些重要的挑戰(zhàn)，以及他的思考是什么呢？

本系列文章將圍繞這些問題，向大家介紹他眼中的NK細胞。

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NK細胞究竟是什么

田院士選擇《我眼中的NK細胞》題目的原因是：想表達認識的NK細胞或希望將來的NK細胞是什么樣子。

那么在眾多研究方向中，為什么田院士會對NK細胞感興趣呢？

田院士是研究生物的學者，他說細胞是所有生物最基本的單元。不論是一棵大樹，還是一頭大象，或者是一只小螞蟻，它們都由細胞組成。

細胞的分類是多樣的，其中包括專門抗病的細胞，即免疫系統(tǒng)的細胞，NK細胞就是免疫系統(tǒng)當中一個重要的細胞，它是腫瘤和病毒的天生殺手。英文名稱：Natural killer cell，簡稱NK cell。在中國大部分人叫NK細胞，也有人叫自然殺傷細胞。

圖1. NK細胞：腫瘤和病毒的“天生殺手”

癌細胞被NK細胞揪住不放，是NK細胞把癌細胞消滅掉的場景，這是它的天然功能。NK細胞就是以其功能進行命名的。從名稱可以看出 NK 細胞是天然的殺手，或者說天生的殺手，是非常重要的免疫細胞。

下面簡單介紹一下NK細胞和T細胞的主要特點及區(qū)別：

▉ NK細胞、T細胞、B細胞并稱三大淋巴細胞

在狹義的免疫學概念中，免疫系統(tǒng)就是研究淋巴細胞的。淋巴細胞的發(fā)現(xiàn)，誕生了真正的現(xiàn)代免疫學，粗略地講淋巴細胞就是NK細胞、T細胞及B細胞這三大類。

舉個例子：通常大家在醫(yī)院里面化驗血，那里面就會告訴你B細胞高了，T細胞高了或者NK細胞高了，田志剛院士研究的就是這一類細胞。

▉ NK細胞和T細胞均可消滅癌癥和病毒

他們會殺死癌細胞以及感染病毒的細胞。

▉ NK細胞是“天生殺手”，T細胞是“后練殺手”

NK細胞剛出生就具有天生殺傷能力。而天生就具有的能力往往是最基礎(chǔ)、最重要的。T細胞是后期才練訓練出來的殺手，對動物來說，越高等的動物他們的T細胞分化得越細。

▉ NK細胞發(fā)現(xiàn)較晚，但是發(fā)展快、潛力巨大

NK細胞發(fā)現(xiàn)比較晚，科學家了解相比T細胞少，但是發(fā)展速度快，潛力大。

圖2. 病毒感染后三大淋巴細胞應答時序

從圖2可看出，面對進入的病原體，這三大類細胞的應答速度是不一樣的。NK細胞是第一道防線，其他免疫細胞是后續(xù)防線。

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NK細胞是如何被發(fā)現(xiàn)的

作為人體抗擊癌癥的第一道防線，NK細胞是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？學界現(xiàn)在普遍認為，歐美的免疫學家在1975年分別獨立發(fā)現(xiàn)了NK細胞，T細胞和B細胞的發(fā)現(xiàn)比NK細胞早20年，分別在1955年和1956年。

NK細胞的發(fā)現(xiàn)離不開兩位偉大的學者。一位是美國國立衛(wèi)生研究院國立癌癥研究所的 Herberman 教授。另一位是瑞典的 Kiessling 教授，他們在同一年同時發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)了NK細胞（盡管當時命名不完全一樣，以后都統(tǒng)一命名為NK細胞）。

但是歷史上還是存在一些懸而未解的謎題。比如還有一位偉大的學者，加拿大的 Greenberg 曾寫過一篇短文，出具證據(jù)顯示在1973年他就發(fā)現(xiàn)了NK細胞，非?？上У氖牵@位科學家已經(jīng)逝世了。

2001年，在Nature 期刊子刊Cell Death and Differentiation 中，一篇紀念 Greenberg 的文章中提到他是NK細胞的一個發(fā)現(xiàn)者，究竟這如何甄別NK細胞的真實發(fā)現(xiàn)年份，相信學界未來會給出定論。

為什么大家現(xiàn)在對NK細胞的發(fā)現(xiàn)先后順序有極大的興趣呢？因為很多學者預言NK細胞的發(fā)現(xiàn)者一定會獲得諾貝爾獎，因此NK細胞的實際發(fā)現(xiàn)年份是一個關(guān)鍵時間節(jié)點。

NK細胞從被發(fā)現(xiàn)開始就引起國際高度關(guān)注，1982年第一次NK細胞國際研討會在美國佛羅里達以圓桌會議的形式召開，沒有主題演講，所有學者互相交流心得。直至今日，這仍是每隔一年半就定期舉辦的國際研討會。

圖為田院士受邀參加往屆“NK細胞研討會”

2022年5月14號~17號，田院士受邀線上參加“NK細胞研討會”年會。年會里有一個主題叫“NK細胞的50年”，如果以此年數(shù)來計算，NK細胞的發(fā)現(xiàn)時間就是1973年，而不是官方公認的1975年。

NK細胞被發(fā)現(xiàn)之后，當年只有七篇文章發(fā)表，之后每一年發(fā)表論文的數(shù)量逐漸的上升，但是和T細胞相比這還是一個比較小眾的群體，畢竟它比T細胞晚發(fā)現(xiàn)了20年。

圖3. NK細胞和T細胞論文發(fā)表數(shù)量對比

圖3列出了論文發(fā)表數(shù)量變化及對比，T細胞的論文發(fā)表數(shù)量在2021年仍然是NK細胞論文數(shù)的23倍之多。

全球的研究領(lǐng)域當中，NK細胞仍然是小眾群體。但是在近3-5年，NK細胞的臨床應用引起國際高度關(guān)注。

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NK細胞的“3D”

圖4. Develop<發(fā)育>、Differentiation<分化>、Distribution<分布>

圖4表現(xiàn)的是：在骨髓中，NK細胞如何從一個前體細胞逐漸成熟、發(fā)育并分化成了NK細胞。

從圖4中可看出：NK細胞發(fā)育分化主要在骨髓里形成，但也有一些早期的前體細胞會到胸腺區(qū)、淋巴結(jié)或脾臟，甚至還可能到肝臟。

NK細胞發(fā)育分化會到肝臟這一研究重點，田院士團隊的實驗室在國際上是最有發(fā)言權(quán)的，他們證明了NK細胞在其中的來龍去脈，教科書中也將此部分知識作為重要章節(jié)進行敘述。NK細胞在體內(nèi)是從小到達逐漸發(fā)育成熟的，它在機體各個臟器里面都有分布。

到了各個臟器以后NK細胞是如何發(fā)揮功能的呢？NK細胞要與每個接觸到的器官和組織相互作用，才能發(fā)揮它的殺傷能力。比如在腫瘤狀態(tài)之下或懷孕的母胎中是什么狀態(tài)，可能都是不同的。此外，NK細胞的分布是很廣泛的，和全身所有的疾病都有著密切聯(lián)系。

針對這些問題的研究會帶來很多新的免疫學診斷和免疫學治療方法的產(chǎn)生。

IL-15存在于各個臟器，對NK細胞的發(fā)育分化至關(guān)重要。

從免疫學治療的角度來看，如果我們想把NK細胞在體外規(guī)?；瘮U增變成產(chǎn)品用來做細胞治療，就必須了解NK細胞的發(fā)育分化的過程和它在體內(nèi)各個組織微環(huán)境當中分布的特點。只有這樣，才能發(fā)揮最強功能。

現(xiàn)在細胞治療已經(jīng)在全球成為整個醫(yī)藥的第三紀元，這個最新紀元的發(fā)展引起全世界的巨大關(guān)注，也引發(fā)了巨資布局，NK細胞是這個最新紀元中的一個重要分支。

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NK細胞的“2R”

圖5. 2R：Recepter<受體>、Recognition<識別>

NK細胞能夠追著腫瘤細胞要殺死它，說明它能識別腫瘤，它知道腫瘤不是正常組織。

但是NK細胞是怎么識別腫瘤細胞的，用什么來識別？

用受體進行識別：受體要識別對面分子上的配體，如果受配體成功相互識別，NK細胞就會把它攻擊掉。NK細胞一旦識別失敗，將不會行使殺傷功能，否則正常組織也會被攻擊，就等于它會攻擊整個個體，最后將導致它失去自己的生存空間。

瑞典著名醫(yī)學院教授 Klas Karre 在受配體識別的研究中做出了巨大貢獻，卡爾教授在讀博士期間就提出了NK細胞識別理論。這個理論很有意思，叫做missing-self。

這種識別的方式就是，NK細胞一般不對正常組織發(fā)起攻擊。正常組織和NK細胞之間有受體相互識別，只要識別成功，正常組織就處于安全狀態(tài)，不會被攻擊。當正常的受體被丟掉以后，就丟掉了重要的標識。

舉個例子：你戴著校徽進校園，保安認識你的?；站蜁屇氵M入校園，但是如果校徽丟掉了，保安會認為你不是我們學校的人，不會讓你進入校園。

NK細胞攻擊腫瘤細胞：所有正常組織都有正常的標簽，告知NK細胞：“我是正常的，你不要來攻擊我哦！”。但是，如果這個細胞的標簽丟掉了，在NK細胞眼里，就成為了一個不正常的細胞，就會發(fā)起攻擊。

在NK細胞發(fā)現(xiàn)后大約8～9年，卡爾教授提出這個理論，對NK細胞為什么會只殺傷腫瘤細胞或者感染病毒的細胞這個現(xiàn)象作出了合理的解釋。

研究人員發(fā)現(xiàn)不管是小鼠還是人，NK細胞的受體都聚集在我們遺傳負載的一個載體上，即染色體上的一個特定區(qū)間，它是不變的。這就是為什么NK細胞從剛出生，就具有殺傷能力。

人類能夠長期遺傳這個能力，是因為如果丟失NK細胞這個功能，這個人就無法存活。這是一個很重要的基因區(qū)，研究人員把這樣的基因復合體叫做NKC，就是NKcomplex。

圖6.NK細胞受體

NKC編碼了一系列重要的蛋白質(zhì)，如圖6所示（左邊是人類，右邊是小鼠），指的就是在細胞膜表面形成的相互識別。

那么NK細胞具體通過什么去識別呢？

• 活化性受體。即一旦成功識別就把NK細胞活化了。
• 抑制性受體。抑制性受體一旦丟失，NK細胞就會發(fā)動攻擊。

這二者加起來最終決定了NK細胞是否攻擊。如圖6所示，圖中像拉鏈的部分看起很復雜。這個“拉鏈”復雜的原因就是它把人體內(nèi)所有的受體和配體的關(guān)系，綜合性的放在了同一張圖中。這里不代表某個特定的臟器、癌癥、 或疾病發(fā)生的某個階段。

在一個特定環(huán)境下或者特定疾病中，治療的過程中，哪一段存在或者哪幾對存在是科研人員需要尋找的關(guān)鍵點，最終要操控這一對（段）分子來決定NK細胞是否將靶細胞消滅掉。

圖7. NK細胞受體有可能作為免疫治療的新靶點

圖中看出，癌細胞會通過和NK細胞的活化受體結(jié)合使NK細胞活化，NK細胞活化了之后就可以殺死癌細胞。

但是癌細胞是很聰明的，它同樣會與NK細胞的抑制性受體結(jié)合來抑制NK細胞的活化，所以科研人員就要研究出對應的抗體，來阻斷癌細胞與NK細胞的抑制性受體結(jié)合。

NK細胞的“2R”是非常重要的，受體和識別研究得越清楚、水平越高，未來所提供新的治療方案的可能性就越大，了解這里的基本背景是至關(guān)重要的。

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結(jié)束語

NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應，不受MHC限制的細胞毒性、產(chǎn)生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。