作為一種價(jià)值的免疫細(xì)胞，NK細(xì)胞也逐漸受到關(guān)注，在國(guó)際上有眾多的臨床研究進(jìn)展。NK細(xì)胞具有廣譜的抗腫瘤作用。目前，基于NK細(xì)胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來(lái)。今天一起看看，繼續(xù)學(xué)習(xí)田志剛院士眼中的NK細(xì)胞。
歡迎來(lái)到《田志剛院士：我眼中的NK細(xì)胞》系列的第三篇文章。上一篇文章田志剛院士介紹了NK細(xì)胞除了作為殺手的其他功能。
過(guò)去20多年，研究人員的重要發(fā)現(xiàn)，讓傳統(tǒng)免疫學(xué)中的經(jīng)典概念面臨巨大挑戰(zhàn)。那么，究竟有哪些重要的發(fā)現(xiàn)？這些發(fā)現(xiàn)又帶來(lái)了哪些挑戰(zhàn)呢？本文繼續(xù)介紹NK細(xì)胞的功能，以及NK細(xì)胞究竟是如何抗癌的，一窺究竟！
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經(jīng)典免疫學(xué)概念中NK細(xì)胞被認(rèn)為是天然免疫細(xì)胞，并不具有記憶功能，但是田院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了部分NK細(xì)胞具有記憶功能。
三大類淋巴細(xì)胞中，T細(xì)胞和B細(xì)胞都是后天訓(xùn)練的殺手，它們具有記憶功能。而NK細(xì)胞是天然免疫細(xì)胞，應(yīng)該不具有記憶功能。研究人員卻發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的部分亞群具有記憶功能，但是并不知道此類記憶功能是如何完成的，這個(gè)問(wèn)題吸引了很多學(xué)者進(jìn)行深入的研究。
傳統(tǒng)免疫學(xué)教科書(shū)中均提到適應(yīng)性免疫反應(yīng)是依賴于T細(xì)胞的，但是有研究人員對(duì)這一說(shuō)法進(jìn)行了反駁。他們用接觸性皮炎的模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在正常小鼠的腹部皮膚上抹化學(xué)藥物，再抹小鼠耳朵，耳朵就會(huì)腫起來(lái)。這種現(xiàn)象叫做record response，即記憶反應(yīng)，但是他們發(fā)現(xiàn)，在T細(xì)胞和B細(xì)胞缺陷的小鼠組，小鼠的耳朵還是會(huì)腫。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)教科書(shū)中的傳統(tǒng)免疫學(xué)說(shuō)產(chǎn)生了巨大的沖擊，即沒(méi)有T細(xì)胞，小鼠也能產(chǎn)生反應(yīng)。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)如果將這個(gè)小組的NK細(xì)胞清掉，就不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)。哈佛實(shí)驗(yàn)室當(dāng)時(shí)發(fā)表的這篇論文引起世界轟動(dòng)，針對(duì)這一篇論文的評(píng)論文章就高達(dá)幾十篇之多，因?yàn)檫@篇論文的發(fā)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)的免疫學(xué)概念產(chǎn)生了巨大的沖擊。他們之后也持續(xù)探索有記憶功能的NK細(xì)胞的來(lái)源，但是未能成功。
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如何發(fā)現(xiàn)記憶功能的NK細(xì)胞田院士團(tuán)隊(duì)受到論文的啟發(fā)，猜測(cè)肝臟中的組織駐留NK細(xì)胞也許正是這部分具有記憶功能細(xì)胞。
圖2.
研究人員立馬對(duì)這個(gè)假設(shè)進(jìn)行了驗(yàn)證，在一系列實(shí)驗(yàn)之后，他們找到了一群肝臟中駐留的表型為“CD49a+”的NK細(xì)胞，具有記憶功能（而常規(guī)的CD49a-NK細(xì)胞則沒(méi)有記憶功能）。所以，之前的研究人員在外周或者脾臟取得的NK細(xì)胞都是沒(méi)有記憶功能的，只有肝臟中的駐留NK細(xì)胞才有記憶功能。田院士團(tuán)隊(duì)找到了具有記憶功能的NK細(xì)胞的亞群，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)通過(guò)研究，詳細(xì)解釋了更加深入的問(wèn)題。
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這些NK細(xì)胞在淋巴結(jié)里面是如何形成的呢？
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為什么能在肝臟中存活這么長(zhǎng)的時(shí)間？
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長(zhǎng)壽命NK細(xì)胞是怎么形成的？
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NK細(xì)胞是存在功能耗竭的。NK細(xì)胞有抑制性受體，抑制性受體是專門接受負(fù)調(diào)信號(hào)的受體，負(fù)調(diào)信號(hào)變強(qiáng)時(shí)NK細(xì)胞的功能就會(huì)耗竭。
T細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象，是由2018年獲得諾貝爾獎(jiǎng)的兩位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的，特別是當(dāng)T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織中，腫瘤有能力讓T細(xì)胞耗竭。（耗竭這個(gè)詞來(lái)源于體育運(yùn)動(dòng)中，指運(yùn)動(dòng)員體能徹底消耗結(jié)束的狀態(tài)）
研究人員發(fā)現(xiàn)癌癥病人的腫瘤組織里面有T細(xì)胞，但是如果耗竭以后就不能工作了。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞是因?yàn)槭艿搅四[瘤的負(fù)調(diào)信號(hào)，有配體和T細(xì)胞的負(fù)調(diào)受體結(jié)合，讓T細(xì)胞進(jìn)入了耗竭狀態(tài)。如果用抗體阻斷腫瘤的配體和T細(xì)胞受體結(jié)合就可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的功能，利用這種方法治療腫瘤取得了奇效，這兩位科學(xué)家因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。此類基于T細(xì)胞的免疫治療（阻斷PD1/PDL1）只對(duì)20%左右的腫瘤有效，研究人員仍需要發(fā)掘其他抗癌免疫細(xì)胞。T細(xì)胞只對(duì)“高頻突變”（在遺傳上面突變頻率比較高）的腫瘤進(jìn)行監(jiān)管，但是低頻突變的腫瘤還是普遍存在的（如圖5所示），說(shuō)明正常人可能還有T細(xì)胞之外的其他的免疫細(xì)胞監(jiān)管這些腫瘤。
圖6.
研究人員猜測(cè)NK細(xì)胞可能在其中發(fā)揮了重要的作用，早期的研究中就找到了重要的靶點(diǎn)。如圖6所示，右側(cè)是腫瘤，左側(cè)黃色的是NK細(xì)胞，紅色字體代表抑制性受體，與它相結(jié)合的就是它的配體。
科研人員假設(shè)是否可以通過(guò)其中某個(gè)分子（即名為NKG2A的分子），將配體和受體進(jìn)行阻斷。最終實(shí)驗(yàn)在證明治療HBV的慢性感染和原發(fā)性肝癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)阻斷以后NK細(xì)胞功能恢復(fù)，腫瘤就可以被清除（證明這是一個(gè)非常有效的靶點(diǎn)）
這篇論文在2013年發(fā)表，但是田院士團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究其實(shí)從2005年左右就開(kāi)始了，研究進(jìn)程領(lǐng)先于當(dāng)時(shí)的國(guó)際水平。有一家法國(guó)的公司在2018年發(fā)出了一篇相關(guān)報(bào)道，證明了阻斷NKG2A的重要作用，他們用NKG2A抗體阻斷的方法治療頭頸部腫瘤，出現(xiàn)腫瘤縮小癥狀，最終腫瘤完全消失。這也證明田院士團(tuán)隊(duì)早期發(fā)現(xiàn)的分子確實(shí)是一個(gè)重要的明星靶點(diǎn)。
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靶向TIGIT抗體
田院士團(tuán)隊(duì)在2018年發(fā)現(xiàn)另外一個(gè)重要的分子叫“TIGIT”。這個(gè)分子也會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞耗竭，如果用抗體進(jìn)行阻斷，NK細(xì)胞的功能就會(huì)恢復(fù)。
圖8.
這篇文章發(fā)表之后，國(guó)際學(xué)術(shù)界產(chǎn)生了巨大的興趣，雜志同期邀請(qǐng)了國(guó)際天然免疫協(xié)會(huì)主席做出評(píng)價(jià)。本篇論文的亮點(diǎn)是卡控點(diǎn)免疫治療，因?yàn)橹暗拿庖咧委熅且訲細(xì)胞為中心，而田院士團(tuán)隊(duì)的工作向全世界宣告了NK細(xì)胞的閃亮登場(chǎng)。
“TIGIT”抗體，可以將NK細(xì)胞和T細(xì)胞的耗竭同時(shí)逆轉(zhuǎn)，成為“雙雄寶劍”。這個(gè)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)具有重要價(jià)值，截止目前已經(jīng)有30多家公司在做此靶點(diǎn)的抗體。
2020年歐洲腫瘤大會(huì)報(bào)道TIGIT抗體和PDL1抗體聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，療效提高了一倍。
我國(guó)的知名藥企百濟(jì)神州，2022年以接近30億美金的價(jià)格，把他們的TIGIT抗體轉(zhuǎn)讓給了美國(guó)的大型藥企，可以看出這個(gè)靶點(diǎn)的重要價(jià)值。
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田院士的研究是在自我提問(wèn)和興趣探索中不斷發(fā)展的。他說(shuō)，前面提到的所有研究，實(shí)際上是不斷地自我提問(wèn)來(lái)進(jìn)行推動(dòng)的。
隨著提問(wèn)的不斷深入，田院士提出這樣的問(wèn)題：
1. NK細(xì)胞是否僅僅是免疫防御的一線殺手？有沒(méi)有其他的亞群，它是否不僅僅是殺手？本問(wèn)題引導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞。
2. 常規(guī)的研究血液NK細(xì)胞，它能否代表疾病器官本身的NK細(xì)胞？
本問(wèn)題引導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)了肝臟特有NK細(xì)胞。（調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞和肝臟特有NK細(xì)胞這兩個(gè)細(xì)胞新亞群的發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了疾病免疫穩(wěn)態(tài)研究新領(lǐng)域。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出了第3個(gè)重要的問(wèn)題）
3. NK細(xì)胞可否用于腫瘤免疫治療？
既然NK細(xì)胞是個(gè)殺手，在各種動(dòng)物模型中也能夠看到它的抗癌價(jià)值。但是在人體身上，是不是真的具有抗癌價(jià)值則面臨眾多難題。
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下面，我們對(duì)NK細(xì)胞的基礎(chǔ)研究做一個(gè)簡(jiǎn)單的小結(jié)。
圖12.
在研究腫瘤的微環(huán)境時(shí)，由于腫瘤具有器官屬性，各個(gè)器官當(dāng)中的NK細(xì)胞和這個(gè)器官發(fā)生的腫瘤是什么關(guān)系，不能僅僅通過(guò)外周血中的NK細(xì)胞來(lái)解釋，這是一個(gè)完全嶄新的視角。
疫苗的研究就是為了提高記憶功能，過(guò)去的研究基本都是圍繞T細(xì)胞而沒(méi)有考慮其他細(xì)胞的記憶功能，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)整個(gè)免疫學(xué)都有巨大的促進(jìn)作用。
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第四，NK細(xì)胞的這些常規(guī)的基礎(chǔ)知識(shí)，使以NK細(xì)胞的理論為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)新的免疫治療成為可能。
圖13.
過(guò)去20年中國(guó)科大NK細(xì)胞的國(guó)際論文數(shù)名列前茅，田院士團(tuán)隊(duì)的論文數(shù)全球第二。過(guò)去的十年，田院士團(tuán)隊(duì)的論文數(shù)在全球排第一。
圖14.
田院士團(tuán)隊(duì)的很多文章發(fā)表于國(guó)際頂尖期刊，在整個(gè)NK細(xì)胞的歷史上有很多里程碑式的發(fā)現(xiàn)，如圖中黑顏色方框中所展示，田院士團(tuán)隊(duì)的研究（圖中黃色方框）對(duì)這些里程碑的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了一定的影響。田院士的團(tuán)隊(duì)希望用以往研究發(fā)現(xiàn)的知識(shí)結(jié)構(gòu)，開(kāi)創(chuàng)NK細(xì)胞免疫治療的新天地，能真正做到全球領(lǐng)先，這將是一個(gè)更大的挑戰(zhàn)。
