臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不應(yīng)該是越花哨越好

E藥經(jīng)理人：如何去定義一個(gè)最佳的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)？

何如意：不應(yīng)該是越花哨的越好，也不應(yīng)該是患者越多越好。用最少的患者、最短的時(shí)間，能夠滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，來(lái)證明該產(chǎn)品在你所追求的適應(yīng)證上是有效的、安全的、患者獲益大于風(fēng)險(xiǎn)可能是最佳的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。為了保證試驗(yàn)成功，無(wú)理由的增加樣品量，這也是不對(duì)的。作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)，我們一定要保護(hù)受試者，所以并不是患者數(shù)越多越好，周期越長(zhǎng)越好。

E藥經(jīng)理人：當(dāng)前國(guó)內(nèi)新藥新藥臨床設(shè)計(jì)處于一個(gè)什么樣的水平？

何如意：從過(guò)去五年來(lái)看，中國(guó)新藥研發(fā)幾乎是從仿制藥為主逐步過(guò)渡到仿創(chuàng)結(jié)合的發(fā)展過(guò)程。五年前很少有新藥研發(fā)，大家也不太重視，近幾年逐步開始關(guān)注，所以新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也幾乎還是處于絕大多數(shù)照抄國(guó)外同靶點(diǎn)、同類型藥物的階段，沒(méi)有太多思考。但近幾年從CDE的申報(bào)數(shù)據(jù)來(lái)看，中國(guó)新藥研發(fā)有非常大的提高，目前正處于一個(gè)非?；钴S的階段。

E藥經(jīng)理人：您覺(jué)得造成藥企照抄國(guó)外、沒(méi)有更多思考的原因是什么？

何如意：中國(guó)目前并非處于全新原創(chuàng)藥物的階段，所以最保險(xiǎn)、最容易被監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受的就是去照抄和模仿臨床試驗(yàn)的模式。在這個(gè)階段上，就是照抄模仿、從中學(xué)習(xí)到最后的提高。

E藥經(jīng)理人：這是由政策造成？還是因?yàn)樗幤笙胂扔膭?dòng)機(jī)？哪個(gè)原因更重要一些？

何如意：這其實(shí)倒沒(méi)有什么政策的引導(dǎo)，因?yàn)檫@是最省力的、風(fēng)險(xiǎn)最低的。當(dāng)有突發(fā)情況時(shí)，譬如2020年新冠疫情爆發(fā)時(shí)，就凸顯出來(lái)我們的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)跟不上，還是按照過(guò)去模仿照搬，但又沒(méi)有完全一樣的設(shè)計(jì)，因?yàn)樾鹿谔铝?，全世界都沒(méi)有。你只能用那種很傳統(tǒng)的方法去照搬類似的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，就像埃博拉病毒、流感，這是一個(gè)培養(yǎng)的過(guò)程。

E藥經(jīng)理人：去年新冠出來(lái)后，很多企業(yè)開始研發(fā)治療藥物，在像新冠這種全新的藥物研發(fā)當(dāng)中，進(jìn)步的地方在哪里？遇到的阻礙又在哪里？

何如意：最開始新冠出來(lái)的時(shí)候，做什么樣的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)都有，可謂百花齊放。上百甚至幾百個(gè)新冠臨床試驗(yàn)，有中藥也有西藥，大家都在以過(guò)往的模式，用各自的方法在做。但是一年過(guò)來(lái)了，中國(guó)有哪一個(gè)臨床試驗(yàn)真正證明了哪個(gè)藥對(duì)新冠有效或者證明了對(duì)新冠無(wú)效。從這么多臨床試驗(yàn)我們學(xué)到了什么，這其實(shí)也是值得思考的一件事情。

E藥經(jīng)理人：您覺(jué)得導(dǎo)致新冠藥物研發(fā)無(wú)果的主要問(wèn)題在哪里？或者說(shuō)他遇到的是什么樣的阻礙？我們應(yīng)該怎么去解決？

何如意：最大的問(wèn)題可能是大家對(duì)臨床試驗(yàn)這門科學(xué)的認(rèn)識(shí)并不是那么深刻，所以才有了五花八門的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。有的是想圖一些捷徑，以為臨床試驗(yàn)就是為了應(yīng)付監(jiān)管機(jī)構(gòu)，其實(shí)并非如此。臨床試驗(yàn)是一門科學(xué)，臨床試驗(yàn)都源于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該如何做、如何完善，最起碼要尊重臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

E藥經(jīng)理人：如果從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)到真正把設(shè)計(jì)方案執(zhí)行在臨床上，這塊的能力在您看來(lái)目前處于什么樣的水平？

何如意：目前中國(guó)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力相比國(guó)際大藥廠要差的很遠(yuǎn)，主要是中國(guó)臨床試驗(yàn)人才不夠，以前做仿制藥基本都是以生產(chǎn)環(huán)節(jié)為主，對(duì)臨床試驗(yàn)這個(gè)階段也不重視，中國(guó)這方面是需要提高的。

E藥經(jīng)理人：您覺(jué)得設(shè)計(jì)完的方案在醫(yī)療機(jī)構(gòu)試驗(yàn)基地的執(zhí)行情況，包括主要研究者(Principal investigator, PI)對(duì)試驗(yàn)方案的理解上，與國(guó)外有差距嗎？

何如意：臨床試驗(yàn)并不是什么高科技，只要按照設(shè)計(jì)好的臨床試驗(yàn)方案，最好不要加任何的理解，按照試驗(yàn)方案執(zhí)行就好了。所以，這樣的臨床試驗(yàn)并不需要非常頂尖的科學(xué)家。在美國(guó)很多臨床醫(yī)生都有機(jī)會(huì)參與，而在中國(guó)希望更多的臨床機(jī)構(gòu)更多的臨床醫(yī)生參與臨床試驗(yàn)。

E藥經(jīng)理人：不同適應(yīng)證的臨床方案設(shè)計(jì)有沒(méi)有不同，不同在哪里？

何如意：其實(shí)差別挺大的。簡(jiǎn)單打個(gè)比方，感染性疾病、高血壓、糖尿病、抗病毒等適應(yīng)證的1期臨床試驗(yàn)，一般都在健康人身上完成，在此階段就是要找到一個(gè)最高的可耐受劑量。但腫瘤藥物1期臨床試驗(yàn)只能在患者身上完成，這就造成了做腫瘤藥物要有一些非常有別于其他適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。不過(guò)，從1期到2期抗腫瘤的臨床試驗(yàn)有一定的序貫性，有數(shù)據(jù)支持可能在臨床2期就實(shí)現(xiàn)上市，但其他適應(yīng)證是不可能的。

E藥經(jīng)理人：疫情爆發(fā)后，國(guó)內(nèi)增加了很多抗病毒抗感染藥的開發(fā)，這種新藥要開展臨床的話，需要注意一些什么？

何如意：這一類的藥物研發(fā)，跟腫瘤思路完全不一樣。因?yàn)榭共《舅幍淖饔脵C(jī)制在體外就會(huì)得到非常好的驗(yàn)證。如果在體外抑制不了病毒，或者消滅不了病毒，在體內(nèi)要想測(cè)出好的結(jié)果，基本上是不可能的。所以，這一類的臨床試驗(yàn)常常是1期、2期的成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)要高于腫瘤和其他適應(yīng)證。

E藥經(jīng)理人：單藥和聯(lián)合療法會(huì)不會(huì)也有不一樣？要注意一些什么？

何如意：單藥最基本就是要證明單藥的安全有效，如果是兩個(gè)未知新藥，那么A和B做聯(lián)合，需要證明A有效、B有效，證明A+B>A也大于B。除非已知其中一藥無(wú)效或只是增加另一藥的療效、吸收或排泄。

研發(fā)一定要差異化

E藥經(jīng)理人：當(dāng)前很多創(chuàng)新藥企臨床試驗(yàn)采用國(guó)際多中心方式，如何去做好一個(gè)成功的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)？

何如意：國(guó)際多中心涉及挺多方面，首先要面臨不同的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，比如中國(guó)和美國(guó)，成功的第一步就是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一定要符合中美兩個(gè)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，所以需要了解兩個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的異同點(diǎn)。第二，不能單純?yōu)榱藝?guó)際多中心而做國(guó)際的申報(bào)，臨床試驗(yàn)一定是要相互支持的，不能簡(jiǎn)單的重復(fù)。目前中國(guó)有很多為了走國(guó)際化重復(fù)申報(bào)的例子。

E藥經(jīng)理人：同一個(gè)臨床試驗(yàn)在多中心同時(shí)開展，但進(jìn)度完全不一樣，您覺(jué)得是什么在影響他們的進(jìn)度？

何如意：對(duì)于美國(guó)FDA或者歐盟已經(jīng)審評(píng)審批過(guò)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，如果沒(méi)有特殊必要的修改，我們基本同意企業(yè)按照美國(guó)或者歐盟審批過(guò)的方案去進(jìn)行，目的是增加中國(guó)研究者和研究機(jī)構(gòu)參與國(guó)際多中心的機(jī)會(huì)，通過(guò)參與他們能夠有所提高。中美進(jìn)度不一致現(xiàn)象其實(shí)非常明顯，這也是為什么我更喜歡在中國(guó)做臨床試驗(yàn)的原因。中國(guó)患者基數(shù)大，美國(guó)相對(duì)要少得多，尤其是一些特殊的疾病，例如肝癌、胃癌，還有一些罕見(jiàn)病，在美國(guó)招募患者非常困難。另一個(gè)是工作流程也不盡相同，譬如在美國(guó)一般都要找國(guó)際CRO，而在中國(guó)很多時(shí)候大公司都有自己的臨床團(tuán)隊(duì)，能夠控制這個(gè)進(jìn)度。

E藥經(jīng)理人：現(xiàn)在我們知道美國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一般是可以支持中國(guó)的新藥上市申請(qǐng)，但是中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)該還沒(méi)法支持到美國(guó)，對(duì)吧？

何如意：其實(shí)并非如此，中國(guó)接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持新藥上市申報(bào)是近年才開始的，目的就是為了能夠讓國(guó)內(nèi)患者盡快地享受到國(guó)際上最先進(jìn)的醫(yī)藥新產(chǎn)品，減少重復(fù)試驗(yàn)以降低成本。在美國(guó)，其實(shí)并沒(méi)有嚴(yán)格意義上的美國(guó)產(chǎn)還是國(guó)外產(chǎn)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)絕大部分都來(lái)自美國(guó)之外。所以FDA的標(biāo)準(zhǔn)就是只要企業(yè)提交的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做臨床都可以支持申報(bào)。其實(shí)中國(guó)目前也是朝著這個(gè)方向在努力，所以中美之間沒(méi)有障礙，只不過(guò)很多人可能沒(méi)有意識(shí)到美國(guó)FDA的接納性是更高的。

E藥經(jīng)理人：我們看到四個(gè)國(guó)產(chǎn)的PD-1在中國(guó)已經(jīng)獲批了很多適應(yīng)證，但他們?cè)诿绹?guó)提交的適應(yīng)證并不是在中國(guó)已經(jīng)獲批的那些適應(yīng)證，您怎么看這個(gè)事情？何如意：一個(gè)產(chǎn)品到美國(guó)到中國(guó)能否快速利用某些政策快速上市，譬如有條件批準(zhǔn)，是按適應(yīng)證比目前可獲得的治療更好。這和某個(gè)藥基本上關(guān)系不大。如果已經(jīng)有了類似的藥，且擬申請(qǐng)的新藥沒(méi)有特殊優(yōu)勢(shì)就不會(huì)有特殊待遇，也就是說(shuō)同樣的適應(yīng)證能支持中國(guó)上市的數(shù)據(jù)可能并不足以支持在美國(guó)有條件批準(zhǔn)。所以，這種研發(fā)一定要走差異化，要在沒(méi)有的適應(yīng)證上去尋求一個(gè)突破。這點(diǎn)中美基本一致，我們是參照美國(guó)來(lái)實(shí)行的。

E藥經(jīng)理人：這些藥企在出海去FDA申報(bào)的路上，會(huì)因?yàn)榘盐詹缓肍DA的動(dòng)向和政策，或者說(shuō)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不好導(dǎo)致進(jìn)度差距拉大嗎？

何如意：這種情況也會(huì)有。但很多時(shí)候跨國(guó)大公司決策流程并不占很大的便宜，國(guó)內(nèi)在跟進(jìn)這些領(lǐng)跑的新臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的能力很強(qiáng)。

license in產(chǎn)品一定要雙邊協(xié)同，不要簡(jiǎn)單重復(fù)

E藥經(jīng)理人：現(xiàn)在國(guó)內(nèi)有很多通過(guò)授權(quán)引進(jìn)的創(chuàng)新藥在國(guó)內(nèi)做臨床，如何做好這一類產(chǎn)品的臨床開發(fā)以最快的速度實(shí)現(xiàn)上市？

何如意：就目前這個(gè)階段來(lái)說(shuō)，license in模式應(yīng)該是快速補(bǔ)充管線的一種方式，因?yàn)樽灾餮邪l(fā)過(guò)程實(shí)在太漫長(zhǎng)了，中國(guó)目前自主研發(fā)能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)際先進(jìn)的國(guó)家，尤其是美國(guó)或歐盟。今后自主研發(fā)和license in一定是相輔相成，而且長(zhǎng)期伴隨，在未來(lái)一段時(shí)期，作為中國(guó)新藥研發(fā)公司的一個(gè)基本模式。那么藥企需要考慮的就是如何利用國(guó)外的數(shù)據(jù)加快中國(guó)的申報(bào)。license in的兩個(gè)公司，一個(gè)在國(guó)外研發(fā)，一個(gè)在國(guó)內(nèi)研發(fā)，最佳情況就是能夠相輔相成、相互支持，然后快速推進(jìn)，同時(shí)在兩個(gè)地區(qū)實(shí)現(xiàn)上市。很多時(shí)候看到一些引進(jìn)項(xiàng)目協(xié)調(diào)性很差，合作方擔(dān)心中國(guó)的臨床試驗(yàn)耽誤了歐美的試驗(yàn)或者說(shuō)中國(guó)臨床做的不好，影響了整體的數(shù)據(jù)。

E藥經(jīng)理人：為什么在license in這種合作關(guān)系當(dāng)中，國(guó)際的合作方會(huì)害怕中國(guó)臨床耽誤了歐美的試驗(yàn)？為什么會(huì)出現(xiàn)這種擔(dān)憂？

何如意：其實(shí)＂722＂事件可算做一個(gè)分水嶺，如果是“722事件”前的臨床試驗(yàn)，國(guó)際上會(huì)有一些擔(dān)憂，但“722事件”后，中國(guó)在GCP方面已經(jīng)做得非常好了，可靠性非常好。

E藥經(jīng)理人： license in模式中產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)該如何選擇臨床試驗(yàn)所在地？

何如意：這要看license in的是一個(gè)什么階段的產(chǎn)品。如果說(shuō)是一個(gè)正處于臨床2期的產(chǎn)品，臨床3期我推薦中美一起做。中國(guó)方面，只要證實(shí)中國(guó)患者跟國(guó)際多中心的主體患者群沒(méi)有明顯差異就可以免種族差異試驗(yàn)。不同階段策略不一樣，中國(guó)現(xiàn)在可能引進(jìn)更多的是很早期的產(chǎn)品，那就需要和自己自主研發(fā)的管線雙邊協(xié)同，而不是簡(jiǎn)單重復(fù)。

E藥經(jīng)理人： license in模式會(huì)對(duì)中國(guó)的創(chuàng)新藥企的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力有提升嗎？

何如意：無(wú)論是License in，還是license out，美國(guó)公司或者國(guó)際大一點(diǎn)的公司臨床設(shè)計(jì)做得非常深入，考慮因素非常多。在這個(gè)過(guò)程中，對(duì)中國(guó)企業(yè)也是一個(gè)觸動(dòng)。很多中國(guó)企業(yè)包括我自己都是急于求成，能不做的就不做，能省的就省。國(guó)際這些大型藥企做事情會(huì)更踏實(shí)，會(huì)從不同的層面去論證藥品的質(zhì)量、可靠性、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些都會(huì)對(duì)中國(guó)藥企有一個(gè)很好的幫助。

E藥經(jīng)理人：您如何理解藥審體系的持續(xù)改革與完善？

何如意：不管是中國(guó)、美國(guó)，所有國(guó)家都有改進(jìn)的空間，必須承認(rèn)中國(guó)這幾年已經(jīng)有了很大提高。新藥研發(fā)所對(duì)應(yīng)的能力要求越來(lái)越細(xì)化，不可能一個(gè)團(tuán)隊(duì)能覆蓋所有事情。美國(guó)已經(jīng)在這樣做了，譬如他們根據(jù)適應(yīng)證的細(xì)化來(lái)拆分團(tuán)隊(duì)，現(xiàn)在已經(jīng)劃成了20多個(gè)。此外，還有溝通效率，這在新藥研發(fā)當(dāng)中非常重要。

E藥經(jīng)理人：從2014年的“替尼熱”，到現(xiàn)在的PD-1熱，接下來(lái)可能還有ADC熱，很多公司都扎堆同步進(jìn)入臨床。您覺(jué)得從監(jiān)管層面來(lái)說(shuō)，是否有責(zé)任或有義務(wù)來(lái)影響企業(yè)不要集中熱門靶點(diǎn)嗎？

何如意：這個(gè)責(zé)任一定是在于企業(yè)，而不在于國(guó)家。對(duì)監(jiān)管而言，不管是第一個(gè)還是最后一個(gè)，審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)都相同。企業(yè)在研發(fā)過(guò)程中，需要有自己的研發(fā)策略。如果排在第一位或第一梯隊(duì)，可能要找一個(gè)盡快上市的適應(yīng)證，快速把自己的產(chǎn)品推到市場(chǎng)，這時(shí)你可能不在乎適應(yīng)證大小，市場(chǎng)大小。如果排在后面，一定要做差異化的研發(fā)策略，然后利用快速批準(zhǔn)政策有條件批準(zhǔn)上市。對(duì)我而言，企業(yè)扎堆同一靶點(diǎn)的藥國(guó)家一定是樂(lè)見(jiàn)其成的，因?yàn)樽龅脑蕉嘣侥芴嵩鐚⒛且活愃幤吠频筋愃品轮扑庪A段，一方面可以降低政府支出成本，另一方面可以提高患者對(duì)藥品的可及性。