模擬天然T細(xì)胞信號(hào)的合成受體，正在被用于癌癥、自身免疫和感染的免疫治療。嵌合抗原受體(CARs)、嵌合共刺激受體和工程T細(xì)胞受體(TCRs)等通過將基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，以特異性重定向T細(xì)胞，啟動(dòng)效應(yīng)T細(xì)胞活化，促進(jìn)T細(xì)胞增殖及效應(yīng)功能。

其中應(yīng)用最成功的是CARs，它由細(xì)胞外抗原特異性單鏈可變免疫球蛋白片段(scFv)，融合到T細(xì)胞胞內(nèi)活化信號(hào)結(jié)構(gòu)域。CARs展現(xiàn)出良好的抗腫瘤效應(yīng)，但也引起威脅生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性，這些均與激活的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域信號(hào)相關(guān)。

CARs則將CD3 和共刺激分子CD28或者4-1BB結(jié)合在一起。無論是CD28/CD3CAR-T還是4-1BB/CD3CAR-T均取得了很好的效果，但是二者的細(xì)胞行為學(xué)還是有很大差別。CD28/CD3 CAR-T在輸注后的7天開始劇烈增殖，但很少能夠持續(xù)存留60天以上。4-1BB/CD3CAR-T在輸注后7-14天達(dá)到峰值，之后可以持續(xù)存留數(shù)月。4-1BB/CD3 CARs有更大的線粒體質(zhì)量，細(xì)胞更多表現(xiàn)記憶表型，在慢性抗原刺激下可以長時(shí)間保留效應(yīng)功能。

CD28/CD3和4-1BB/CD3CART細(xì)胞的表型、功能及存留時(shí)間的差異，由哪些機(jī)制決定?

在活化marker（CD69）水平一致的情況下，CD28/CD3 CAR-T會(huì)產(chǎn)生更多的效應(yīng)分子（GZMB、TNF、IFN-G、IL-2等），這與其效應(yīng)功能更強(qiáng)的表現(xiàn)一致。

CD28和4-1BB是現(xiàn)在CAR-T使用最多的兩種共刺激因子。越來越多的研究顯示，二者產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞表型，效應(yīng)水平及存留時(shí)間有明顯差異。全球眾多頂級(jí)的細(xì)胞治療研究中心，做了大量研究，尋找二者差異的根源。本文由Fred Hutchinson Cancer Research Center完成，并發(fā)表在Science子刊Sci. Signal。研究結(jié)果顯示CD28和4-1BB使用相同的信號(hào)通路，但是CD28活化引起的磷酸化水平顯著高于4-1BB，也因此產(chǎn)生更高水平的效應(yīng)分子，因而CD28CAR-T具有更強(qiáng)的細(xì)胞效應(yīng)功能。但是同時(shí)CD28 CAR-T也表達(dá)更高水平的耗竭標(biāo)志物，也可以解釋其為何存留時(shí)間更短。

1.Ling Wu et al，Signaling from T cell receptors (TCRs) and chimeric antigen receptors (CARs) on T cells，Cellular & Molecular Immunology，https://doi.org/10.1038/s41423-020-0470-3

2.Nico M. Sievers et al,CARs: Beyond T Cells and T Cell-Derived Signaling Domains,Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3525

3.Alexander I. Salter et al, Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function,Sci. Signal. 11, eaat6753 (2018)